子宫黏膜下肌瘤的超声消融治疗

　　子宫黏膜下肌瘤是凸向子宫腔内生长的子宫肌瘤。在临床实践中发现，10%~15%的子宫肌瘤位于黏膜下。由于子宫内膜覆盖于肌瘤表面，使子宫内膜面积增大，经期内膜剥离面增大，修复时间延长，同时由于肌瘤凸向宫腔，导致宫腔形态改变，影响经血排出，因此引起经量增多，月经不规则，甚至痛经，还可引起不孕及早产。欧洲妇科内镜协会根据子宫肌瘤与宫腔的关系，将子宫黏膜下肌瘤分为0、Ⅰ、Ⅱ3种类型：0型为带蒂黏膜下肌瘤，即肌瘤完全位于宫腔，未向子宫肌层扩展；Ⅰ型为≥50%的瘤体位于宫腔；而Ⅱ型子宫黏膜下肌瘤为<50%的瘤体凸向宫腔。

　　子宫黏膜下肌瘤的治疗方式包括传统开腹手术、宫腔镜、腹腔镜、子宫动脉栓塞术、消融治疗等。传统开腹子宫切除术是目前惟一根治子宫肌瘤的方式，适应于无生育要求、大量阴道流血危急生命或者怀疑肌瘤恶变的患者。但因其创伤大、改变女性正常解剖结构、影响内分泌功能及盆腔粘连等问题，临床运用越来越少。

　　随着妇科内镜技术的迅速发展，宫腔镜子宫肌瘤挖除术使从宫腔内挖出肌瘤成为可能并逐渐成为治疗黏膜下子宫肌瘤的主要方法。但该治疗方式仍存在其局限性，如Ⅱ型黏膜下肌瘤，当瘤体组织凸向肌层＞50%或者肌瘤体积较大时，操作中腔镜视野及操作空间的限制导致治疗不全；同时手术时间延长可能增加治疗风险。

　　子宫动脉栓塞术是近年兴起的另一种微创治疗技术，可用于Ⅰ、Ⅱ型有血流信号的子宫黏膜下肌瘤的治疗，但该技术操作是在有一定放射性的环境下进行、且有一定操作难度、治疗可影响卵巢内分泌功能出现卵巢早衰、闭经等，目前临床推广有一定难度。微波、射频消融也开始用于治疗子宫黏膜下肌瘤的探索，因需要穿刺，不适合有一定曲度的子宫，操作不恰当会影响治疗效果或者导致子宫穿孔。

　　而高强度聚焦超声消融技术，即超声消融，是利用超声波的穿透性、聚焦性，将体外低能量的超声波聚焦于体内病变组织，通过热效应、机械效应及空化效应等共同机制，使病变组织温度瞬间升至60~100℃，导致蛋白质变性、坏死，达到杀灭肌瘤的目的。HIFU技术是一种非侵入性肿瘤治疗方式，在影像引导下可精确聚焦、适形消融肌瘤，有望成为子宫黏膜下肌瘤治疗的主要方式之一。
　　1.高强度聚焦超声治疗发展史
　　1942年，Lynn首次提出用高强度聚焦超声从体外对体内病灶进行无创性手术的设想，拉开了超声消融治疗的序幕。Frank等进一步研究证实在去颅骨的情况下，可通过聚焦超声治疗颅内疾病。但是，由于超声波进入生物组织后的不可预测性，要求准确监控靶点，而当时还没有相应的影像监控技术，使得超声消融治疗研发陷入停滞。

　　直到20世纪末，随着影像学技术的发展，将二维超声及磁共振影像引入超声消融治疗中进行实时监控，使准确控制消融范围成为可能，高强度聚焦超声消融治疗技术才再次引起全世界科学家的兴趣并进一步得到蓬勃发展。王智彪教授等经过长达10年的研究，于1996年首次提出“生物学焦域（biologicalfocalregion，BFR）”来描述靶区组织凝固性坏死形成的范围，充分考虑了超声波在不同组织器官、不同功能状态、不同声通道条件下的作用效果，完善了超声消融由物理学原理向临床应用转化的科学体系，奠定了聚焦超声消融治疗的临床应用基础。
　　有学者通过建立猴子宫内瘤样模型，应用高强度聚焦超声技术在超声实时监控下从体外消融猴子宫内瘤样病灶，证实了高强度聚焦超声可以有效消融子宫类瘤样病变且并不影响生殖安全。此后，常淑芳等通过应用高强度超声消融人离体子宫肌瘤，术后行病理学检查显示靶区组织凝固性坏死，治疗区与非治疗区界限清楚，显示高强度聚焦超声可以准确、安全地“切除”子宫肌瘤。

　　2002年，汪伟等首次报道了临床应用高强度聚焦超声消融治疗有症状的子宫肌瘤患者的结果，长期随访显示治疗后子宫肌瘤体积缩小，患者症状明显改善。2003年，Tempany使用MRI引导下聚焦超声治疗围绝经期有症状的子宫肌瘤患者，尽管肌瘤消融体积小于50%，但随访结果显示肌瘤体积缩小，患者生活质量显著提高。2004年，由InSightec公司研制的ExAblate2000系统，通过了美国食品药品管理局（FDA）认证，可用于子宫肌瘤的治疗。目前，这两种高强度聚焦超声治疗设备已在全球用于临床治疗子宫肌瘤并取得很好的疗效。
　　2.治疗原理及治疗设备
　　高强度聚焦超声消融是一种非侵入性治疗技术，其原理是利用具有压电效应的陶瓷晶片将电能转换成声能，通过声透镜聚焦、球壳式自聚焦、多阵元汇聚聚焦和多阵元相控阵聚焦等方式，将体外低能量的超声波在体内靶区组织聚焦。由于所有能量均聚焦于靶点，靶区组织温度可在瞬间升至60～100℃，达到使组织产生凝固性坏死的目的。高强度聚焦超声消融治疗过程中涉及的生物学效应主要为热效应和空化效应，此外还有机械效应、肿瘤营养血管破坏以及免疫增强等。

　　高强度聚焦超声消融治疗肿瘤属于热消融技术范畴，治疗的安全性及有效性是技术发展的关键，而保证治疗的安全性及有效性有赖于影像学技术。从研究高强度聚焦超声消融治疗技术开始，对影像监控技术的研究也在同步进行。影像监控技术的研究最早阶段主要集中于靶区温度测量设备的研究，即在靶区组织进行多点测温，通过计算机模拟重建，获得温度场分布图，根据分布图来评估疗效。由于插入热敏探针属于有创操作，且不同组织达到凝固性坏死的温度阈值不同，这种监控技术逐渐被MRI无创测温技术取代。

　　研究显示，超声监控时靶区组织的灰度变化也与组织凝固性坏死有良好的相关性，超声监控高强度聚焦超声消融设备由于其操作的简易性，价格低、成像速度快、无电离辐射等优点，已得到临床医生的广泛接受。MRI引导的高强度聚焦超声治疗设备的优点在于对软组织分辨率高、不受伪影干扰、实现无创测温、图像清晰。但由于成像速度慢、设备要求高、磁体孔径小、价格昂贵，对于较大或者特殊部位的肿瘤有局限性，目前国内运用较少。

　　近年来有学者尝试研究MRI声辐射力成像技术以及专门用于超声消融引导下的MRI设备，希望对这一技术的发展有一定帮助。由于CT良好的组织分辨率及较快成像速度，采用CT引导的高强度聚焦超声消融治疗设备也一度引起研究者的浓厚兴趣，但因其存在电离辐射，没有得到进一步推广。因此，目前临床常用的两种监控设备是MRI和超声监控的聚焦超声治疗设备。
　　3.高强度聚焦超声消融治疗子宫黏膜下肌瘤安全性及有效性评价
　　许多研究已证明了高强度聚焦超声消融治疗子宫肌瘤的安全性及有效性。但对于子宫黏膜下肌瘤的高强度聚焦超声治疗，目前报道不多，临床医生对此认识也不一致。子宫黏膜下肌瘤因对子宫内膜影响大，临床上更容易出现经量增多、经期延长、不规则阴道流血流液、不孕等症状。对于0型黏膜下肌瘤，大家普遍认为宫腔镜是一种首选治疗方式，但是对于Ⅰ、Ⅱ型或者较大0型的黏膜下子宫肌瘤，宫腔镜运用受限。但如何采用高强度聚焦超声消融技术来治疗Ⅰ、Ⅱ型黏膜下肌瘤，也尚无统一认识。

　　王婷等报道了高强度聚焦超声消融治疗Ⅰ、Ⅱ型子宫黏膜下肌瘤，在取得平均消融率77%的情况下，未见任何高强度聚焦超声消融治疗相关的严重不良反应。术后随访症状明显改善，部分肌瘤随阴道排出体外。

　　Wang等进一步观察发现子宫黏膜下肌瘤高强度聚焦超声消融治疗后经阴道排出的方式主要有两种：其一为月经后或在与月经期无关的一段时间内间断排出暗红色液体物或伴组织碎片；其二是在月经期出现阵发性腹痛，继之排出大小不一的团块状组织物，然后腹痛缓解。周鑫等报道也显示高强度聚焦超声消融治疗子宫黏膜下肌瘤是安全的，远期随访症状改善明显，肌瘤逐渐缩小，复发率低，无明显并发症。Xie等进一步比较了Ⅰ、Ⅱ型子宫黏膜下肌瘤的高强度聚焦超声消融治疗结果，尽管发现Ⅱ型黏膜下肌瘤的平均消融率高于Ⅰ型子宫黏膜下肌瘤，但均安全有效，表明Ⅰ、Ⅱ型子宫黏膜下肌瘤均适合高强度聚焦超声消融治疗。由于高强度聚焦超声消融治疗是一种非侵入性技术，在影像学监控下，焦点可以根据病灶形态、大小进行移动，实现由点-线-面-体整体覆盖肿瘤组织的目的，并且精确控制焦点距离内膜的安全距离，避免内膜损伤，有望为子宫黏膜下肌瘤患者提供另外一种创伤更小的治疗方式。
　　4.展望
　　目前的研究显示，高强度聚焦超声消融治疗子宫黏膜下肌瘤是安全的，也能有效缓解患者的症状，治疗后肌瘤或坏死肌瘤组织可经阴道排出，子宫形态能较快恢复正常。但目前研究有限，许多临床关心的问题尚未得到解答。

　　首先，高能量超声消融肌瘤对子宫内膜是否造成损伤？早期国外一项研究显示超声消融子宫肌瘤可能导致邻近内膜充血、水肿、坏死脱落，但是未见子宫内膜发生凝固性坏死。虽然研究显示体内雌激素可以促进基底层子宫内膜增生，修复子宫内膜止血，恢复对雌孕激素的反映，达到恢复子宫内膜功能的目的，但是超声消融对子宫内膜的影响仍有许多相关问题需要明确，比如子宫内膜损伤的范围与修复的关系和修复过程；子宫内膜损伤的远期效应；消融后子宫内膜容受性影响；对患者妊娠能力是否有提高，以及相关的分子机制等。

　　另外，高强度聚焦超声消融治疗子宫黏膜下肌瘤对生育的影响，尚需进一步研究。虽然国内外已有高强度聚焦超声消融子宫肌瘤后妊娠的报道，但有关子宫黏膜下肌瘤患者在高强度超声消融治疗后的生育情况尚未见报道。目前主要通过控制焦点位置距离内膜大于15mm、针对Ⅰ、Ⅱ型黏膜下子宫肌瘤治疗、近内膜处肌瘤放弃治疗或者选择二次治疗等方式保护子宫内膜。这种治疗方式对子宫内膜的影响，需要进一步研究证实。最后，由于子宫黏膜下肌瘤常常引起明显症状，但病灶往往较小，因此在HIFU治疗过程中，患者需要按规范严格进行肠道准备，避免含气肠道出现在治疗声通道中；同时要避免过度治疗，以减少出现浆膜突破，甚至引起肠道损伤的风险。

　　总之，HIFU可以完整消融子宫黏膜下肌瘤，消融后病灶体积逐渐缩小，患者症状逐渐缓解，且不影响子宫正常解剖结构及卵巢内分泌功能，有望成为Ⅰ型、Ⅱ型子宫黏膜下肌瘤的主要治疗方式之一。